在一项新的研究中，来自美国哈佛陈曾熙公共卫生学院的研究人员阐明了胆固醇代谢中的一种关键分子，它在细胞中起着分子哨兵的作用，有助让胆固醇水平保持在一种安全的狭窄的范围内。这种被称作Nrf1的分子检测过量的胆固醇，并对此作出反应。它可能代表着多种胆固醇代谢受到破坏的疾病中的一种潜在的新型治疗靶标。相关研究结果发表在2017年11月16日的Cell期刊上，论文标题为“NRF1 Is an ER Membrane Sensor that Is Central to Cholesterol Homeostasis”。论文通信作者为哈佛陈曾熙公共卫生学院萨布里-詹尤克营养、遗传和代谢研究中心主任G?khan S. Hotamisligil教授。

数十年来，人们已接受血液中的高胆固醇水平是导致心血管疾病和其他的重大健康问题的基础。但是在细胞水平上，胆固醇水平升高是更加危险的，可导致毒性、炎症，甚至细胞死亡。Hotamisligil说，“细胞必须阻止胆固醇升高---它不能够耐受太高或太低的胆固醇水平。尽管当胆固醇供应不足（由一种被称作SREBP2的蛋白协调着）时，有已知的细胞因子发送和接收信号，但是人们并不清楚的是，细胞如何处理胆固醇过多的一些至关重要的有害方面。”

为了探究保护细胞免受胆固醇堆积的机制，论文第一作者Scott Widenmaier和同事们着重关注细胞中的内质网细胞器。内质网被一种胆固醇含量特别低的膜（事实上，比任何其他的细胞膜中的还要低）包围着。Hotamisligil解释道，“它是细胞中一个特别脆弱的地方，在那里，胆固醇水平的少量增加会产生显著的影响。”作为一种胞内结构，内质网需要保持流动性，加入更多的胆固醇到它的膜上会使其更加脆弱。

基于他们的假设，这些研究人员着手发现存在于内质网膜中的可能在检测细胞胆固醇水平或对这种水平作出的反应中发挥着作用的分子；他们重点关注几种潜在的候选分子。在初始的实验中，Nrf1蛋白脱颖而出，这是因为它对胆固醇作出反应---当将胆固醇添加到细胞中时，Nrf1水平增加，这表明这种蛋白能够对高胆固醇作出反应。当Nrf1功能在小鼠中受到破坏时，肝脏显著扩大并且具有过量的胆固醇，这提示着它通常起着保护肝脏免受胆固醇堆积的作用。

为了更加深入地研究Nrf1在胆固醇代谢中的保护性作用，这些研究人员着手确定它在分子水平上如何发挥作用。他们发现Nrf1能够直接地结合到胆固醇上，并且确定了这种蛋白中的介导这种结合的特定区域。再者，这种胆固醇结合会引发一连串分子事件，从而抑制炎症和促进胆固醇从细胞中清除。

Hotamisligil说，“这一发现确实教导我们很多关于细胞如何维持体内胆固醇平衡的信息。如今，我们证实由NRF1和SREBP2形成的一种分子阴阳系统让细胞中的胆固醇水平保持在一个安全的狭窄的范围内。这是一个令人兴奋的发现，可能具有广泛的新的治疗应用。”