在慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者中，疾病发展的速度易于遵循三个轨迹之一：无情地向上，稳定水平或介于两者之间，Dana-Farber癌症研究所，麻省理工学院和哈佛大学的科学家们，麻省总医院和华盛顿大学的一项新研究报告。该疾病所采取的特定疗程与癌细胞的基因构成密切相关，特别是它们所包含的生长刺激“驱动”突变的数量。

这项由Nature杂志在线发表的研究包含了进一步的见解：CLL发育早期发生的遗传变化对CLL细胞最终将采取的生长模式产生了强大的影响。这提高了医生有一天可能通过诊断时的分子特征来预测疾病进程的可能性。

“我们的发现提供了一个框架，不仅可以了解患者CLL生长的不同模式，还可以探索构成这些差异的基本生物学机制，”Broad研究所Dana-Farber医学博士Catherine J. Wu说。布莱根妇女医院是该研究的共同资深作者，该研究由Broad研究所和麻省总医院的Gad Getz博士负责。“最终，我们希望能够将疾病的基因型 - 患者癌细胞中的特定遗传异常 - 与其表型或癌症的实际表现联系起来，”Getz评论道。

吴解释说，CLL是一种用于研究癌症生长速度的有用模型，因为它从一个患者到另一个患者的进展速度大不相同。在许多患者中，在进入需要治疗的程度之前，它在很多年内持续存在很低的水平。在其他情况下，它进展如此之快，以至于在诊断后不久需要治疗。

为了确定患者中是否存在不同的CLL生长模式，研究人员利用了107名被诊断患有这种疾病的患者的数据。从诊断开始，每位患者接受定期血液检查以跟踪随后几个月和几年的疾病进展，并持续到疾病达到治疗开始的阶段。每个测试由白细胞计数组成，其作为CLL的代理测量：血液样本中白细胞的数量越大，疾病的负担越大。测试进行的时间从一名患者的两年到另一名患者的19年。

连续测试允许研究人员计算每位患者CLL随时间的生长速率。他们使用统计模型来确定这些比率是否与各种癌症生长模式一致。“我们发现一些CLL病例呈指数增长，其中没有任何明显的限制，而其他病例显示'后勤'增长，其中它处于相当稳定的水平，”大学的Ivana Bozic博士说。在华盛顿，该研究的共同主要作者。不符合任何一个类别的案件被归类为不确定的。

为了探究遗传差异是否是这些不同生长模式的根源，研究人员对接受治疗前从每位患者收集的几个CLL样本进行了全外显子组测序。(全外显子组测序提供了逐字母读取的DNA区域，这些区域被翻译成细胞蛋白质。)他们发现，指数级增长的CLL通常带有大量的驱动突变 - 这些突变赋予了生长的竞争优势 - 并迅速达到需要治疗的阶段。相反，后勤增长的CLL具有较少的遗传改变，具有较少类型的改变，并且相对缓慢地进展至需要治疗的水平。百分之七十五的指数生长患者最终需要治疗;通过比较，

通过分析患者在一段时间内收集的连续血液样本，研究人员发现，指数性CLL不仅生长得更快，而且进化得更快，从而剥离了新的癌细胞亚型，每种亚型都有一组特定的遗传异常。全外显子组测序显示指数性CLL以多种肿瘤细胞类型和亚型为标志，而logistic CLL以相对较少多样的肿瘤细胞集合为标志。

来自全外显子组测序的信息进一步使研究人员能够发现每个患者白血病中细胞亚群的生长速度，这些细胞亚群可以根据突变子集进行鉴定，其中一些是所谓的驱动因子。这些测量结果清楚地表明，与缺乏这些假定驱动因子的群体相比，高度怀疑与CLL生长密切相关的许多突变确实提供了包含这些突变的亚群，优先生长加速。这些研究进一步表明，CLL生长的最终过程是在疾病发展早期的肿瘤细胞基因中刻入的。“如果治疗过程不改变疾病的进程，那么随着时间的推移CLL增长的速度和模式似乎'发挥作用'

“在存在大量驱动突变的情况下，CLL生长加速的发现令人信服地证明这些突变确实为细胞带来了增长优势 - 它们确实'驱使'这种疾病，”医学博士Michaela Gruber说。博士，Dana-Farber，Broad研究所和维也纳医科大学，该研究的共同主要作者。

加入Gruber和Bozic担任共同主要作者的是Ignaty Leshchiner博士和Dimitri Livitz，他们是Broad研究所Getz癌症基因组计算分析小组的研究人员，他们与Bozic一起开发了联合模拟癌细胞群体可能的系统发育关系的方法(即，描述每个亚群的历史以及癌症演变过程中彼此之间的关系)，并将生长速率与亚克隆特异性遗传信息结合起来。“重要的是对亚克隆的所有可能的亲子关系进行建模，以正确地将生长速率的差异归因于驱动突变，”Leshchiner说。

“将临床数据与计算和数学建模相结合，我们发现许多CLL的增长遵循特定的数学方程 - 指数和逻辑 - 每个都与不同的基础遗传学和临床结果相关联。整合肿瘤负荷和全外显子组测序数据使我们能够量化个体CLL中不同肿瘤亚群的生长速度，这种方法可能为未来的个性化治疗提供信息，“Bozic总结道。